急性有機(jī)磷中毒實(shí)驗(yàn)治療藥物研究的進(jìn)展

提高急性有機(jī)磷中毒搶救成功率、降低病死率是醫(yī)藥衛(wèi)生工作者面臨的艱巨任務(wù)。在合理應(yīng)用傳統(tǒng)的解毒劑抗膽堿藥（阿托品等）和膽堿酯酶重活化劑（肟類）的同時(shí)，研究人員也在尋找治療有機(jī)磷中毒的新藥?，F(xiàn)將近十幾年實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)有苗頭的藥物作一綜述，供研究和臨床應(yīng)用參考。

????一、 腺苷受體激動(dòng)劑

????腺苷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)突觸傳遞和神經(jīng)元活動(dòng)的重要抑制性調(diào)節(jié)因子之一，它主要通過(guò)4種G-蛋白耦聯(lián)受體A₁、A_2a、A_2b和 A₃調(diào)節(jié)單胺類、興奮性氨基酸、NO、乙酰膽堿（Ach）等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。近幾年，荷蘭學(xué)者發(fā)現(xiàn)某些腺苷A₁受體激動(dòng)劑能有效地對(duì)抗有機(jī)磷的急性毒性作用。

????1 選擇性腺苷受體激動(dòng)劑：N ⁶-環(huán)戊基腺苷（CPA）為特異的選擇性腺苷A₁受體激動(dòng)劑，可減少神經(jīng)遞質(zhì)Ach、多巴胺、激素和γ-氨基丁酸等從神經(jīng)細(xì)胞釋放。van Helden激素等的研究表明：皮下注射梭曼（2LD ₅₀）染毒的大鼠在5～7min內(nèi)出現(xiàn)中毒癥狀（流涎、驚厥、呼吸窘迫），在17～28min內(nèi)全部死亡；但在染毒后1min肌內(nèi)注射CPA(2mg/kg)，不僅有效地控制了中毒癥狀的產(chǎn)生，并且明顯延長(zhǎng)了動(dòng)物存活時(shí)間（>24h）。高效液相色譜法測(cè)定大鼠腦微透析液發(fā)現(xiàn)，CPA抑制了腦細(xì)胞Ach的釋放和蓄積。Bueters等用同樣的方法觀察CPA對(duì)沙林、塔崩、VX和對(duì)硫磷染毒大鼠的療效。未治療的各組染毒大鼠全部死亡，平均存活10～94min。用CPA治療后，塔崩染毒大鼠未出中毒癥狀，沙林染毒大鼠中毒癥狀明顯減輕，兩組動(dòng)物全部存活。但CPA不能對(duì)抗VX和對(duì)硫磷的毒性作用：用CPA治療后，VX染毒動(dòng)物僅見(jiàn)流涎減輕，對(duì)硫磷染毒組5只大鼠僅1只存活>24h。腦組織微透析液分析發(fā)現(xiàn)：沙林染毒后用CPA治療的大鼠細(xì)胞外Ach水平僅輕微升高，而未用CPA治療的大鼠染毒后10min細(xì)胞外Ach水平增加了11倍；VX染毒組無(wú)論是否用CPA治療，Ach水平均增加了18倍。此外，未用CPA治療的沙林染毒大鼠腦紋狀體AchE活力僅剩原活力的1.1％±0.3％，CPA治療的大志紋狀體AchE活力則為9.9％±3.7％；而用和未用CPA治療的VX染毒組大鼠腦AchE活力（紋狀體10％、海馬1％）均明顯抑制。表明，塔崩和沙林染毒動(dòng)物存活率提高和中毒癥狀減輕與腦Ach蓄積明顯減少及AchE活力得到一定程度的保護(hù)有關(guān)。作者解釋CPA能對(duì)抗塔崩、沙林和梭曼的毒作用而對(duì)VX和對(duì)硫磷中毒無(wú)效的原因如下：（1）VX和對(duì)硫磷在體內(nèi)比沙林等神經(jīng)毒劑的傾瀉穩(wěn)定性高、代謝慢，而且對(duì)硫磷可部分轉(zhuǎn)化成對(duì)氧磷，而對(duì)氧磷是很強(qiáng)的AchE抑制劑；（2）除了抑制AchE活力外，有機(jī)磷可通過(guò)直接與毒蕈堿（M）、煙堿（N）和谷氨酸受體相互作用來(lái)影響其他遞質(zhì)系統(tǒng)，VX和對(duì)硫磷可能存在其他毒性機(jī)制而影響CPA介導(dǎo)的保護(hù)作用；（3）CPA可延遲塔崩、沙林和梭曼進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)間，并降低其在腦中的生物利用度。

????2 非選擇性腺苷受體激動(dòng)劑：van Helden等發(fā)現(xiàn)，5只大鼠皮下注射梭曼（2LD₅₀）后1min，肌內(nèi)注射非選擇性腺苷受體激動(dòng)劑5’-N-乙酰碳氧胺腺苷（NECA）0.1mg/kg，能延緩或控制中毒癥狀的出現(xiàn)，其中2只大鼠存活>24h，另3只大鼠存活達(dá)33～90min，而未給予NECA的